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國內GLP-1受體激動劑競爭格局
2017年國內GLP-1市場規(guī)模僅4億元人民幣，諾和諾德的利拉魯肽占據(jù)超過55%的市場份額，其余為艾塞那肽。國內GLP-1市場規(guī)模僅為全球GLP-1市場規(guī)模的1%左右，遠遠小于胰島素的比例。一方面是由于進入市場晚，另一方面是因為價格較高（為胰島素治療成本的5-10倍），此外患者對GLP-1認知程度明顯較差，需要不斷地進行市場教育。2017年中國二型糖尿病的治療指南明確指出GLP-1受體激動劑為二聯(lián)治療藥物。
從作用機制上看，GLP-1受體激動劑可以血糖依賴性促進胰島素分泌、保護胰島β細胞、延遲胃排空降低食欲等，是一種安全的降糖藥物，沒有低血糖風險，且能明顯減輕體重，近兩年，利拉魯肽、度拉魯肽、索瑪魯肽心血管獲益的作用相繼被證實?？傮w來看，GLP-1受體激動劑潛在市場空間巨大，孕育新的機會。
不同于胰島素，GLP-1受體激動劑領域不乏新藥，仿制藥反而不多。除了一些微創(chuàng)新的仿創(chuàng)型新藥，也有一些頗具特色的創(chuàng)新藥物，如鴻運華寧開發(fā)的GMA102：GLP-1R抗體/GLP-1融合蛋白。
由于GMA的抗體和GLP-1都結合GLP-1R，可見其結構設計的獨特及作用機制的巧妙。根據(jù)文獻，GLP-1R胞外區(qū)和跨膜區(qū)咬合狀態(tài)的打開，是GLP-1與GLP-1R結合的關鍵步驟。GLP-1R抗體結合到GLP-1R后，利于GLP-1R胞外區(qū)與跨膜區(qū)咬合狀態(tài)的打開，因而有助于GLP-1與GLP-1R的結合，進而激活下游信號通路?？偟膩碚f，GMA102的結構設計特點如下：
· GLP-1的第八位進行了突變，去掉了DPP-IV酶切位點，延長半衰期；
· linker采用富含甘氨酸和絲氨酸交替的序列，這兩種氨基酸側鏈小，給予linker足夠的靈活度，不影響GLP-1與GLP-1R的結合（但linker本身會增加免疫原性，需要經(jīng)過優(yōu)化至最低）；
除了鴻運華寧，GLP-1受體激動劑的研發(fā)基本以仿創(chuàng)為主。三生直接引進阿斯利康艾塞那肽的國內權益。豪森藥業(yè)自主研發(fā)的每周1次GLP-1已經(jīng)報產，為分支型PEG化修飾的GLP-1。天士力從韓國Genexine引入雜合Fc融合GLP-1、常山藥業(yè)從美國康久化學引入白蛋白化學偶聯(lián)艾塞那肽、東方百泰已經(jīng)申報自主開發(fā)的Fc融合艾塞那肽、泰康生物已經(jīng)申報白蛋白融合GLP-1、銀諾醫(yī)藥申報Fc融合GLP-1（Fc為IgG2亞型）。這些產品基本與度拉魯肽、阿必魯肽設計類似，采用白蛋白或者Fc融合來達到長效化目的，技術上也可以通過化學偶聯(lián)實現(xiàn)?？偟膩砜?，國內GLP-1比較具備技術特色的當屬鴻運華寧的GLP-1R抗體/GLP-1融合蛋白，其雙重作用機制或許會帶來更好的臨床效果，另GPCR抗體本身也屬于抗體藥物研發(fā)的新潮流。
比洋生物開發(fā)了長效GLP-1藥物BY23，結構上采用IgG4樣免疫球蛋白融合GLP-1，GLP-1創(chuàng)新的融合在IgG的C端，同時應用創(chuàng)新技術對Fc對進行了工程化改造，改善其與FcRn（neonatalFc receptor ）的相互作用，進一步延長融合蛋白的半衰期。該分子結構已經(jīng)申請國內專利，目前處于臨床前研究階段。食蟹猴體內研究發(fā)現(xiàn)BY23的半衰期為度拉魯肽的4倍左右（度拉魯肽數(shù)據(jù)來自公開數(shù)據(jù)），有望制成每月1次的制劑。
目前國內GLP-1受體激動劑市場仍被利拉魯肽統(tǒng)治，索瑪魯肽將進一步鞏固諾和諾德在該領域的地位。禮來的度拉魯肽將對諾和諾德形成一定的挑戰(zhàn)。
除上述GLP-1受體激動劑外，仁會生物的貝那魯肽已經(jīng)獲批上市，但該產品極為特殊，是唯一的一個速效GLP-1，與天然GLP-1結構相同。由于長效GLP-1（利拉魯肽、度拉魯肽等）主要降低基礎血糖，短效GLP-1（如埃塞那肽、利西拉來）主要降低餐后血糖。貝那魯太屬于極端的短效GLP-1，主要作用應為控制餐后血糖，但考慮到其快速降解，對于餐后血糖控制的實際效果還需要更多的臨床數(shù)據(jù)證實。
